Међутим, пред само избијање Првог светског рата, опет је реактивиран и постављен за помоћника начелника штаба Врховне команде. Током Колубарске битке, Мишићу је предата команда над Првом армијом, тада у врло тешкој ситуацији, да замени њеног рањеног и болесног комаданта генерала Петра Бојовића. Највише захваљујући његовим личним напорима и знању, Прва армија се од јединице у расулу претворила у формацију способну за борбу. Мишић је инсистирао (тада је то сматрано ризичним) на дубљем повлачењу да би се целој српској војсци дало времена да се одмори и попуни залихе, што је резултовало напуштањем Београда. Међутим, његово коцкање се исплатило пошто је аустроугарска војска превише раширила своје линије снабдевања и тешко је поражена у потоњем српском контранападу, који је такође започео Мишић, а његова армија је одиграла одлучујућу улогу. Ово је била једна од највећих битака у српској историји и Мишић је унапређен у чин војводе. Након новог здруженог напада немачке, аустроугарске и бугарске војске на Србију у октобру 1915, када се српска војска повукла на Косово, Мишић је предложио да се изврши контранапад. Овај предлог су одбили остали заповедници армија на састанку у Пећи, и следило је повлачење српске војске преко Црне Горе и Албаније. На Солунском фронту 1916. Мишић је командовао Првом армијом која је зауставила и натерала на повлачење бугарску војску у бици код Горничева. Пред крај рата у јуну 1918. Мишић је постављен за начелника Врховне команде и командовао је српском војском приликом пробоја Солунског фронта у септембру 1918.
Живојин Мишић је умро у Београду 20. јануара 1921.